Местные анестетики: от кокаина до левобупивакаина.

Давно не было обновлений, зато я посетил и послушал много лекций и мастер-классов по новым местным анестетикам (МА), хотелось бы немного систематизировать новые знания и освежить старые. Хотелось – вперед.

Местные анестетики — препараты, подавляющие возбудимость нервных окончаний, обратимо блокируя проведение импульсов по нервным волокнам в местах их введения, вызывая сенсорную, моторную и вегетативную блокады. Механизм их действия заключается в том, что они конкурентно блокируют быстрые потенциал зависимые Na+ каналы, нарушая тем самым поступление ионов Na+ внутрь клетки, и как следствие — деполяризацию и возбуждение. Примечательно, что все МА сперва должны пройти через мембрану клетки, а для этого они должны быть неионизированны. Внутри нервных волокон образуется ионизированная форма анестетика, которая блокирует рецепторы внутриклеточной (цитоплазматической) части Na+ каналов.

Итак, все МА – слабые основания, существующие в двух формах: неионизированное основание и ионизированный катион. Соотношение этих форм зависит от константы диссоциации pKa, pH и описывается уравнением Гендерсона- Хассельбаха. Таким образом, при воспалении (в кислой среде) МА ионизируются сильнее и их эффективность снижается.

Однако существуют теории внеклеточного воздействия местных анестетиков. «Теория мембранного утолщения» предполагает, что при проникновении МА в мембрану клетки меняется конфигурация ионных каналов, что приводит к нарушению их функции.
«Теория поверхностного заряда» альтернативна предыдущей. Предполагается, что проникновение МА в мембрану аксона ингибирует деполяризацию за счет увеличения трансмембранного потенциала.

Самый первый МА известен с очень давних пор – это кокаин, алкалоид кустарника Erythróxylum cóca, произрастающего в Южной Америке. Еще до появления европейцев в Новом Свете (первые упоминания датируются 1000 лет до н.э.) аборигены знали и активно использовали листья коки, преимущественно за счет их психостимулирующего эффекта. Кокаин блокирует обратный нейрональный захват норадреналина в адренергических синапсах, что приводит к активации норадренергической системы. Резорбтивное действие проявляется в возбуждении ЦНС: снижается усталость, потребность во сне и еде, повышается настроение и работоспособность. Альберт Ниман смог получить алкалоид (C-32-H-20-NO-8) в 1860 г. Первое введение кокаина в субарахноидальное пространство описано Джеймсом Леонардом Корнингом в 1885 г. Хотя специалисты спорят, попал ли Корнинг действительно интратекально? Судя по описанию клинической картины (отсроченный на 10 минут эффект), чрезмерной для СМА дозе кокаина (2 мл 3 % раствора), уровню пункции (Th11-Th12) вполне возможно, что Корнинг выполнил эпидуральную блокаду [1].

В 1943 г. был получен лидокаин, бупивакаин в 1963 г., ропивакаин и левобупивакаин в 1996 и 1999 гг. соответственно. Зарегистрирован левобупивакаин в России совсем недавно под торговым названием «Хирокаин».

По строению местные анестетики делятся на 2 группы:
Сложные эфиры ароматических кислот: бензокаин (анестезин), тетракаин (дикаин), прокаин (новокаин), хлорпрокаин, кокаин.
Замещенные амиды ароматических кислот: лидокаин, ропивакаин (наропин), бупивакаин (маркаин), левобупивакаин (хирокаин), этидокаин, прилокаин, пиромекаин, артикаин (ультракаин), мепивакаин.
Метаболизм их различен: эфирные МА гидролизуются плазменными эстеразами, кроме кокаина, который метаболизируется в печени. Амидные анестетики расщепляются печеночными амидазами.

Логично, что МА различаются по силе и длительности блока:
Бупивакаин > Левобупивакаин > Ропивакаин > Лидокаин.

Дозировки для спинальной анестезии, разрешенные на территории РФ, согласно инструкции:

Препарат

pKa % Раствора Мощность Начало действия Максимальная доза, мг

Длительность, ч

Бупивакаин 8,16 0,5 Высокая Медленное 20 3-12
Левобупивакаин 8,09 0,5-0,75 Высокая Медленное 15 3-12
Ропивакаин 8,07 0,5 Высокая Медленное 20 3-6
Лидокаин 7,7 2 Средняя Быстро 80

1-2

Исходя из таблицы доля неионизированной формы анестетика 35% для лидокаина и ≈15% для бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина.

Бупивакаин: эпидурально разовая доза – 150 мг, суточная – 400 мг.

Левобупивакаин: эпидурально разовая доза – 150 мг, суточная – 400 мг.

Ропивакаин: 225 мг, для блокады сплетений – 300 мг, продленная инфузия – 28 мг/час.

Лидокаин: 300 мг, для блокады нервов – 400 мг, с адреналином – 600 мг.

NB! В инструкции указано, что продленная инфузия лидокаина чётко ассоциирована с ростом нейротоксичности. Если Вы используете эпидуральную блокаду, то введение лидокаина допустимо только болюсом! Используйте, например, 0,2% ропивакаин для постоянной инфузии, в противном случае вы нарушаете правила использования препарата.

Конечно, у местных анестетиков есть не только плюсы. Главный их минус – это токсичность, которая возникает по двум основным причинам: непреднамеренное внутрисосудистое введение и превышение максимальной дозы.

1. Нейротоксичность: стойкие неврологические осложнения встречаются редко, зато МА могут вызывать синдром преходящих неврологических расстройств, синдром конского хвоста [2, 3, 4].

2. Миотоксичность: при внутримышечном введении МА повреждают миофибриллы в результате повышения внеклеточной концентрации ионов Ca++, инициируя механизм апоптоза вследствие «кальциевой перегрузки» [5].

3. Хондротоксичность: описано множество случаев хондролизиса [6].

4. Системная токсичность: для лидокаина прогрессирует по мере увеличения дозы от признаков токсического воздействия на ЦНС (шум в ушах, мелькание «мушек», развитие судорог) до кардиотоксичности. Токсический эффект бупивакаина зачастую сразу проявляется острой сердечно-сосудистой недостаточностью (нарушения ритма вплоть до фатальных аритмий).

Меры предосторожности:

1. Используйте минимально эффективные дозы для конкретного пациента и конкретного объема операции.

2. Аспирационная проба обязательна, но в 2% случаев дает ложноотрицательный результат.

3. Введение местного анестетика должно быть медленным и дробным.

 Литература: 

  1. Corning J.L. Spinal anaesthesia and local medication of the cord. NY Med J 1885; 42: 483–5.
  2. Kalichman M.W. et al. Anesthesiology 1992; 77:941-47.
  3. Myers R.R. et al. Reg Anesth 1993; 18: 439-47.
  4. Hodgson P.S. et al.  Anesth Analg 1999; 88:797 -809.
  5. Zink W. et al.; Anesthesist 2007; 56:118-27.
  6. Brent P. et al.  Postarthroscopic Glenohumeral Chondrolysis Am. J. Sports Med. 2007 35; 1628.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

code

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>